lunes, 30 de diciembre de 2013

La marihuana y el cáncer

Las células del cáncer mueren tras ser expuestas al tetrahidrocannabinol (THC)

Cristina Sánchez  http://bbm1.ucm.es/cannabis/cristinasanchezinvestigacion_es.htm


Cristina Sánchez, PhD
Teléfono: +34 913944668
Fax: +34 913944672
Correo electrónico:cristina.sanchez@quim.ucm.es

Investigación

El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasias en mujeres de entre 35 y 65 años en la Unión Europea. Se estima que en esta región geográfica la probabilidad de desarrollar un cáncer de mama antes de los 75 años es del 8%. Aunque el índice de curación con las terapias convencionales es moderadamente elevado, los efectos secundarios asociados a las terapias actuales disminuyen considerablemente la calidad de vida de las pacientes. Además, las recidivas son letales en la inmensa mayoría de los casos, y se estima que un 40% de las pacientes no responde a terapias convencionales. Parece clara por tanto la necesidad de buscar terapias alternativas o complementarias a las actuales. Se ha demostrado que los cannabinoides desencadenan efectos antiproliferativos, antiangiogénicos y antimetastáticos en diversos modelos animales de cáncer, lo que los convierte en potenciales agentes antitumorales.


Efecto antitumoral de los cannabinoides en cáncer de mama

Nuestros trabajos han demostrado que los cannabinoides son capaces de inhibir la proliferación celular e inducir la muerte por apoptosis de células tumorales de mama humanas. El estudio del mecanismo molecular responsable de este efecto nos ha permitido proponer un modelo que incluye la parada del ciclo celular en la transición de la fase G2 a la mitosis y la inhibición del factor de transcripción JunD, miembro de la familia AP-1.

Efecto antitumoral in vivo

Aunque se ha demostrado el potencial antitumoral de los cannabinoides en distintos modelos animales de cáncer, la mayoría de ellos se basan en xenografts (inoculación de células tumorales en ratones inmunodeficientes). Estos modelos son útiles pero limitados ya que carecen de muchas de las características fundamentales de los tumores reales, como por ejemplo la interacción con la vasculatura, el sistema inmune, etc. En la actualidad estamos utilizando un modelo genético de cáncer de mama (el ratón MMTV-neu) para analizar el efecto de los cannabinoides sobre la génesis y progresión tumoral.

Efecto antitumoral mediado por receptores no psicotrópicos

Es de sobra conocido que los cannabinoides desencadenan una serie de efectos psicotrópicos que suponen una traba importante a la hora de desarrollar terapias basadas en su utilización. Sin embargo, los efectos psicoactivos de los cannabinoides se atribuyen a la activación del receptor CB1 exclusivamente. Esto implica que la activación selectiva de otros receptores de cannabinoides sería una estrategia alternativa para desencadenar los efectos terapéuticos de estos compuestos. Nuestros datos indican que el receptor CB2 participa en el efecto antitumoral de los cannabinoides en cáncer de mama y que incluso existe una relación entre la expresión de CB2 y el grado de malignidad de ciertos tumores. En la actualidad estamos generando líneas de ratones manipulados genéticamente (transgénico para el oncogén neu y knockout para el receptor CB2) con el fin de dilucidar la implicación de este receptor en los procesos de oncogénesis y progresión tumoral.

Efecto antitumoral mediado por otros receptores de cannabinoides

Existen evidencias que apuntan a la existencia de receptores para cannabinoides distintos de CB1 y CB2. Datos preliminares obtenidos en nuestro grupo indican que alguno de ellos podría participar en el efecto de los cannabinoides sobre la proliferación de células tumorales, no sólo en cáncer de mama sino también en otros tipos de tumores. Actualmente estamos analizando en detalle esta implicación mediante aproximaciones tanto in vitrocomo in vivo.

Publicaciones seleccionadas

I. Galve-Roperh, C. Sánchez, M.L. Cortés, T. Gómez del Pulgar, M. Izquierdo, M. Guzmán

Antitumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation

Nat.Med. 6, 313-319 (2000)

C. Sánchez, M.L. de Ceballos, T. Gómez del Pulgar, D. Rueda, C. Corbacho, G. Velasco, I. Galve-Roperh, J.W. Huffman, S. Ramón y Cajal, M. Guzmán

Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB2 cannabinoid receptor

Cancer Res. 61, 5784-5789 (2001)

M.M. Caffarel, D. Sarrió, J. Palacios, M. Guzmán, C. Sánchez

D9-Tetrahydrocannabinol inhibits cell cycle progression in human breast cancer cells through Cdc2 regulation

Cancer Res. 66, 6615-6621 (2006)

M.M. Caffarel, G. Moreno-Bueno, C. Cerutti, J. Palacios, M. Guzmán, F. Mechta-Grigoriou, C. Sánchez

JunD is involved in D9-tetrahydrocannabinol antiproliferative effect on human breast cancer cells

Oncogene 27, 5033-5044 (2008)


M.M. Caffarel, C. Andradas, E. Mira, C. Cerutti, J.M. Flores, G. Moreno-Bueno, I. García-Real, J. Palacios, S. Mañes, M. Guzmán, C.

Sánchez

Cannabinoids reduce ErbB2-driven breast cancer progression through Akt inhibition

Mol. Cancer 9, 196 (2010)

C. Andradas, M.M. Caffarel, E. Pérez-Gómez, M. Salazar, M. Lorente, G. Velasco, M. Guzmán, C. Sánchez

The orphan G protein-coupled receptor GPR55 promotes cancer cell proliferation via ERK

Oncogene (aceptado, 2010)



Modelos de trabajo

Para desarrollar nuestros proyectos utilizamos una metodología pluridisciplinar que incluye aproximaciones bioquímicas, farmacológicas y de biología molecular, así como la generación de nuevos modelos de animales genéticamente modificados. Concretamente, utilizamos técnicas de análisis de expresión de genes (PCR cuantitativa y semicuantitativa, chips de DNA) y proteínas (Western blotting e inmunofluoresencia), de modulación de la expresión de proteínas (sobrexpresión con plásmidos, adeno- y retrovirus, silenciamiento con RNA de interferencia), distintos modelos de cáncer (cultivo de células, modelos in vivo basados en xenografts ecto- y ortotópicos, animales transgénicos), etc.

Colaboraciones

Nuestro grupo colabora activamente con distintos laboratorios. A continuación se mencionan algunos de ellos:

Andrew Irving, Universidad de Dundee, Dundee, Reino Unido:

http://www.dundee.ac.uk/cmdn/staff/andrew_irving

Santos Mañes, Centro Nacional de Biotecnología, Madrid, España:

http://www.cnb.uam.es/content/research/immunoncology/lipidrafts/index.php?l=0

Fatima Mechta-Grigoriou, Instituto Marie Curie, Paris, Francia:

http://www.curie.fr/recherche/themes/equipe_histoire.cfm/id_equipe/318/lang/_gb.htm

Gema Moreno, Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, Madrid, España:

http://www.iib.uam.es/script/personas.es.cgi?codigo=165

Maria Waldhoer, Universidad de Graz, Graz, Austria:

http://www.medunigraz.at/pharma/

Cristina Sánchez (Madrid, 1971) se licenció en Biología por la  Universidad Complutense de Madrid en 1994. Su carrera científica comenzó durante sus estudios de licenciatura en el laboratorio de los Doctores Ramos y Fernández-Ruiz (Facultad de Medicina, Universidad Complutense), donde tomó contacto por primera vez con el mundo de los cannabinoides. Una vez licenciada se incorporó al grupo del Dr. Guzmán (Facultad de Biología, Universidad Complutense), para estudiar el efecto de los cannabinoides sobre el metabolismo energético primero y la proliferación celular después. En el año 2000 obtuvo el Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense. Durante su etapa postdoctoral en el laboratorio del Dr. Daniele Piomelli (Universidad de California, Irvine, 2000-2003) su interés se centró en otro grupo de lípidos bioactivos (ácido lisofosfatídico y compuestos relacionados) y su posible participación en el proceso de iniciación del dolor.
En el año 2004, Cristina regresó a España con un contrato “Ramón y Cajal” y empezó a coordinar una nueva línea de investigación dentro del grupo del Dr. Guzmán. En concreto, el objetivo de sus investigaciones es comprender en términos moleculares y explotar clínicamente el potencial antitumoral de los cannabinoides en el cáncer de mama. Recientemente, su grupo ha comenzado a estudiar además la posible implicación de nuevos receptores de cannabinoides en el efecto antitumoral de estos compuestos, no sólo en cáncer de mama sino también en otros tipos de tumores.


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